En Roma Jerónimo dispuso irse al desierto a hacer penitencia por sus pecados (especialmente por su sensualidad que era muy fuerte, y por su terrible mal genio y su gran orgullo). Pero allá aunque rezaba mucho y ayunaba, y pasaba noches sin dormir, no consiguió la paz. Se dio cuenta de que su temperamento no era para vivir en la soledad de un desierto deshabitado, sin tratar con nadie.
El mismo en una carta cuenta cómo fueron las tentaciones que sufrió en el desierto (y esta experiencia puede servirnos de consuelo a nosotros cuando nos vengan horas de violentos ataques de los enemigos del alma). San Francisco de Sales recomendaba leer esta página de nuestro santo porque es bellísima y provechosa: Dice así: "En el desierto salvaje y árido, quemado por un sol tan despiadado y abrasador que asusta hasta a los que han vivido allá toda la vida, mi imaginación hacía que me pareciera estar en medio de las fiestas mundanas de Roma. En aquel destierro al que por temor al infierno yo me condené voluntariamente, sin más compañía que los escorpiones y las bestias salvajes, muchas veces me imaginaba estar en los bailes de Roma contemplando a las bailarinas. Mi rostro estaba pálido por tanto ayunar, y sin embargo los malos deseos me atormentaban noche y día. Mi alimentación era miserable y desabrida, y cualquier alimento cocinado me habría parecido un manjar exquisito, y no obstante las tentaciones de la carne me seguían atormentando. Tenía el cuerpo frío por tanto aguantar hambre y sed, mi carne estaba seca y la piel casi se me pegaba a los huesos, pasaba las noches orando y haciendo penitencia y muchas veces estuve orando desde el anochecer hasta el amanecer, y aunque todo esto hacía, las pasiones seguían atacándome sin cesar. Hasta que al fin, sintiéndome impotente ante tan grandes enemigos, me arrodillé llorando ante Jesús crucificado, bañé con mis lágrimas sus pies clavados, y le supliqué que tuviera compasión de mí, y ayudándome el Señor con su poder y misericordia, pude resultar vencedor de tan espantosos ataques de los enemigos del alma. Y yo me pregunto: si esto sucedió a uno que estaba totalmente dedicado a la oración y a la penitencia, ¿qué no les sucederá a quienes viven dedicados a comer, beber, bailar y darle a su carne todos los gustos sensuales que pide?"
Estudió latín bajo la dirección del más famoso profesor de su tiempo, Donato, el cual hablaba el latín a la perfección, pero era pagano. Esta instrucción recibida de un hombre muy instruido pero no creyente, llevó a Jerónimo a llegar a ser un gran latinista y muy buen conocedor del griego y de otros idiomas, pero muy poco conocedor de los libros espirituales y religiosos. Pasaba horas y días leyendo y aprendiendo de memoria a los grandes autores latinos, Cicerón, Virgilio, Horacio y Tácito, y a los autores griegos: Homero, y Platón, pero no dedicaba tiempo a leer libros religiosos que lo pudieran volver más espiritual.
En una carta que escribió a Santa Eustoquia, San Jerónimo le cuenta el diálogo aterrador que sostuvo en un sueño o visión. Sintió que se presentaba ante el trono de Jesucristo para ser juzgado, Nuestro Señor le preguntaba: "¿A qué religión pertenece? Él le respondió: "Soy cristiano – católico", y Jesús le dijo: "No es verdad". Que borren su nombre de la lista de los cristianos católicos. No es cristiano sino pagano, porque sus lecturas son todas paganas. Tiene tiempo para leer a Virgilio, Cicerón y Homero, pero no encuentra tiempo para leer las Sagradas Escrituras". Se despertó llorando, y en adelante su tiempo será siempre para leer y meditar libros sagrados, y exclamará emocionado: "Nunca más me volveré a trasnochar por leer libros paganos". A veces dan ganas de que a ciertos católicos les sucediera una aparición como la que tuvo Jerónimo, para ver si dejan de dedicar tanto tiempo a lecturas paganas e inútiles (revistas, novelas) y dedican unos minutos más a leer el libro que los va a salvar, la Sagrada Biblia.
Vuelto a la ciudad, sucedió que los obispos de Italia tenían una gran reunión o Concilio con el Papa, y habían nombrado como secretario a San Ambrosio. Pero este se enfermó, y entonces se les ocurrió nombrar a Jerónimo. Y allí se dieron cuenta de que era un gran sabio que hablaba perfectamente el latín, el griego y varios idiomas más. El Papa San Dámaso, que era poeta y literato, lo nombró entonces como su secretario, encargado de redactar las cartas que el Pontífice enviaba, y algo más tarde le encomendó un oficio importantísimo: hacer la traducción de la S. Biblia.
Las traducciones de la Biblia que existían en ese tiempo tenían muchas imperfecciones de lenguaje y varias imprecisiones o traducciones no muy exactas.
Jerónimo, que escribía con gran elegancia el latín, tradujo a este idioma toda la S. Biblia, y esa traducción llamada "Vulgata" (o traducción hecha para el pueblo o vulgo) fue la Biblia oficial para la Iglesia Católica durante 15 siglos. Y aún sigue siéndolo puesto que las traducciones modernas están realizadas en un espíritu modernista que tiende o niega los milagros directamente, utilizan términos muy técnicos y complicados que el pueblo sencillo no entiende ni domina. Por otra parte los traductores modernos no tienen el nivel de lenguas que tenía San Jerónimo, ni la Santidad, ni son doctores de la Iglesia. Por lo que la calidad y fidelidad de la Vulgata nunca ha sido superada hasta hoy.
Casi de 40 años Jerónimo fue ordenado de sacerdote. Pero sus altos cargos en Roma y la dureza con la cual corregía ciertos defectos de la alta clase social le trajeron envidias y rencores (Él decía que las señoras ricas tenían tres manos: la derecha, la izquierda y una mano de pintura... y que a las familias adineradas sólo les interesaba que sus hijas fueran hermosas como terneras, y sus hijos fuertes como potros salvajes y los papás brillantes y mantecosos, como marranos gordos...). Toda la vida tuvo un modo duro de corregir, lo cual le consiguió muchos enemigos. Con razón el Papa Sixto V cuando vio un cuadro donde pintan a San Jerónimo dándose golpes de pecho con una piedra, exclamó: "¡Menos mal que te golpeaste duramente y bien arrepentido, porque si no hubiera sido por esos golpes y por ese arrepentimiento, la Iglesia nunca te habría declarado santo, porque eras muy duro en tu modo de corregir!".
Sintiéndose incomprendido y hasta calumniado en Roma, donde no aceptaban el modo fuerte que él tenía de conducir hacia la santidad a muchas mujeres que antes habían sido fiesteras y vanidosas y que ahora por sus consejos se volvían penitentes y dedicadas a la oración, dispuso alejarse de allí para siempre y se fue a la Tierra Santa donde nació Jesús.
Sus últimos 35 años los pasó San Jerónimo en una gruta, junto a la Cueva de Belén. Varias de las ricas matronas romanas que él había convertido con sus predicaciones y consejos, vendieron sus bienes y se fueron también a Belén a seguir bajo su dirección espiritual. Con el dinero de esas señoras construyó en aquella ciudad un convento para hombres y tres para mujeres, y una casa para atender a los peregrinos que llegaban de todas partes del mundo a visitar el sitio donde nació Jesús.
Allí, haciendo penitencia, dedicando muchas horas a la oración y días y semanas y años al estudio de la S. Biblia, Jerónimo fue redactando escritos llenos de sabiduría, que le dieron fama en todo el mundo.
Con tremenda energía escribía contra los herejes que se atrevían a negar las verdades de nuestra santa religión.
La Santa Iglesia Católica ha reconocido siempre a San Jerónimo como un hombre elegido por Dios para explicar y hacer entender mejor la S. Biblia. Por eso ha sido nombrado Patrono de todos los que en el mundo se dedican a hacer entender y amar más las Sagradas Escrituras. El Papa Clemente VIII decía que el Espíritu Santo le dio a este gran sabio unas luces muy especiales para poder comprender mejor el Libro Santo. Y el vivir durante 35 años en el país donde Jesús y los grandes personajes de la S. Biblia vivieron, enseñaron y murieron, le dio mayores luces para poder explicar mejor las palabras del Libro Santo.
Se cuenta que una noche de Navidad, después de que los fieles se fueron de la gruta de Belén, el santo se quedó allí solo rezando y le pareció que el Niño Jesús le decía: "Jerónimo ¿qué me vas a regalar en mi cumpleaños?". Él respondió: "Señor te regalo mi salud, mi fama, mi honor, para que dispongas de todo como mejor te parezca". El Niño Jesús añadió: "¿Y ya no me regalas nada más?". Oh mi amado Salvador, exclamó el anciano, por Ti repartí ya mis bienes entre los pobres. Por Ti he dedicado mi tiempo a estudiar las Sagradas Escrituras... ¿qué más te puedo regalar? Si quisieras, te daría mi cuerpo para que lo quemaras en una hoguera y así poder desgastarme todo por Ti". El Divino Niño le dijo: "Jerónimo: regálame tus pecados para perdonártelos". El santo al oír esto se echó a llorar de emoción y exclamaba: "¡Loco tienes que estar de amor, cuando me pides esto!". Y se dio cuenta de que lo que más deseaba Dios que le ofrezcamos los pecadores es un corazón humillado y arrepentido, que le pide perdón por las faltas cometidas.
El 30 de septiembre del año 420, cuando ya su cuerpo estaba debilitado por tantos trabajos y penitencias, y la vista y la voz agotadas, y Jerónimo parecía más una sombra que un ser viviente, entregó su alma a Dios para ir a recibir el premio de sus fatigas. Se acercaba ya a los 80 años. Más de la mitad los había dedicado a la santidad.